摘要：人类基因组计划的宗旨在于揭示人类疾病的遗传根源，并探索更为高效的治疗方法。精神分裂症之所以成为研究的焦点，一方面源于三位项目核心发起人的个人兴趣，另一方面则是基于家庭、领养和双胞胎研究所得出的精神分裂症是遗传性疾病的假设。研究者采取了多种方法进行深入探索，包括连锁分析、候选基因分析、全基因组关联研究（GWAS）、拷贝数变异、外显子组测序等，但并未成功识别出具体的致病基因。不过，研究发现了近300个与精神分裂症发病风险变化相关的单核苷酸多态性（SNPs）以及一些罕见变异，这些在少数个体中可能增加疾病风险。这些风险基因在多数疾病的临床表现中发挥作用，但单独存在时并不足以引发疾病。

随着时间的推移，越来越多的研究人员开始质疑精神分裂症是否严格属于遗传疾病。从1996年起，美国国立精神卫生研究院（NIMH）便开始把研究重点从临床转向基于人类基因组计划的基础研究。因此，该机构三十年来在遗传学方面的投资，几乎未能为受影响的个体带来任何临床上的实用成果。现在，是重新审视NIMH的精神分裂症研究项目的时候了。

▷Torrey,"DidthehumangenomeprojectaffectresearchonSchizophrenia?."PsychiatryResearch333(2024):115691.

2000年6月26日，在克林顿白宫举行的新闻发布会，被认为是当年科学界的一大盛事。总统预告了这项耗资30亿美元、对人类基因组首次全面调查的项目——人类基因组计划的完成。弗朗西斯·柯林斯（FrancisCollins）曾形容它为“人类历史上迄今为止最重要、最具意义的项目”（Kolata,1993）。

他在发布会上进一步指出，这项成就相当于“人类首次窥见自己的说明书，这是以往唯有上帝所知的”（Venter,2007,）。克雷格·文特（CraigVenter）则将其视为“人类十万年历史中的一个划时代时刻”（Venter,）。克林顿总统还将这项成就与伽利略的发现相提并论（Venter,），并承诺它将“革新大部分（甚至是所有）人类疾病的诊断、预防和治疗方式”（Collins,2010）。

01引言：作为刺激因素的精神分裂症

在白宫的新闻发布会上，媒体的焦点几乎全在柯林斯和文特身上，他们十分好奇，克林顿总统是如何说服这两位科学家停止公开抨击彼此的研究，并宣布在人类基因组测序竞赛中达成平局的。几乎没有人注意到查尔斯·德里西（CharlesDeLisi）在观众席上的安静身影。尽管其他科学家也曾提议测序人类基因组，但德里西是使这个想法成为现实的关键人物。而关于精神分裂症在推动项目实施中所扮演的重要角色，更是鲜为人知。

查尔斯·德里西于日本轰炸珍珠港后两天出生，成长于布朗克斯的一个意大利裔美国人社区，与他的祖父母住在一个大家庭中，并在街上玩棍网球（DeLisi,2022a）。作为一个地道的纽约人，他充分利用了这座城市提供的教育资源，从德威特·克林顿高中到纽约市立学院，最后是纽约大学。他对物理和历史都极为感兴趣，虽然获得了物理学博士学位，但在历史领域也有所建树。

在获得博士学位后，德里西在耶鲁大学化学系进行了三年的博士后研究，随后在新墨西哥州的洛斯阿拉莫斯国家实验室工作三年，之后又在贝塞斯达的国家癌症研究所工作了十年。正是在20世纪70年代到80年代初，分子生物学迅猛发展，吸引了众多生物和物理科学领域的年轻毕业生。他们热衷于继续詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克在1953年发现DNA结构的研究。

▷查尔斯·德里西。图源：

尽管德里西的专业是物理学，他的研究兴趣却非常广泛。在耶鲁时期，他研究了DNA的物理特性；在国家癌症研究所，他参与建立了最早的DNA和蛋白质序列数据库之一。通过妻子琳恩（LynnDeLisi），一名精神病学家，他对分子生物学有了更深入的了解。琳恩是国家心理卫生研究所一个研究单位的高级研究员，该单位由精神分裂症研究员理查德·怀亚特博士（RichardWyatt）领导，由渴望使用新兴技术的年轻生物研究员组成，该单位旨在运用神经影像学、神经化学和遗传学等新兴技术，探寻精神分裂症的成因及更佳治疗方法。

琳恩坚信精神分裂症是一种遗传疾病，并从1985年开始研究有两位及以上确诊成员的家庭。这些家庭成了寻找致病基因的“黄金标准”（Schwab,2022）。琳恩回忆说，她曾与查尔斯“频繁讨论DNA定位等问题”。查尔斯也提到，“琳恩的鼓励和热情，以及我们兴趣的不断交汇，成为了我职业生涯早期的积极动力”。

到1987年，琳恩已经鉴定出了首批精神分裂症家庭（这个数量后来增加到300多个），这是美国此类研究中最大的数据集之一。这其中包括加尔文家族，其12个孩子中有7人被诊断患有精神分裂症谱系障碍（Homannetal.,2016），这个家族后来成为罗伯特·科尔克2020年畅销书《隐谷路：一个精神分裂症家庭的绝望与希望》（HiddenValleyRoad:InsidetheMindofanAmericanFamily）的主题。

▷遗传学研究著名的加尔文家族。图源：《隐谷路》中文版

1985年春，查尔斯·德里西接到白宫科学技术办公室的电话，询问他是否有兴趣担任能源部（DOE）健康与环境研究项目的主任。深知这样的机会难得，他毫不犹豫地接受了。在DOE洛斯阿拉莫斯实验室的工作经验让他对该机构有了深刻的了解，尤其是对日本原子弹幸存者的长期遗传后果的研究兴趣。

到了1985年，分子生物学已经取得显著的进展，特别是在基因定位和测序方面。基因定位涉及到在人类的22对染色体及性染色体X和Y上确定大约20000多个基因的具体位置，每个染色体可以携带从300到3000个基因不等。而测序则是指明确任何给定基因中核苷酸碱基对的排列顺序，其总数大约达到30亿对。例如，亨廷顿病的单个致病基因在1983年被成功定位，而囊性纤维化的致病基因也在1989年被准确定位。与此同时，对病毒全基因组以及人类基因组的小片段进行测序的工作也在缓慢进行中。一些研究者甚至开始探讨映射和测序整个人类基因组的可能性。

为了深入研究日本原子弹幸存者的遗传后果，DOE在1985年组织了一个关于如何检测致病基因突变的研讨会。那个秋季，德里西和他的团队开始讨论发起人类基因组计划的可能性。在此期间，他也在与妻子探讨测序人类基因组对鉴定导致精神分裂症及其他精神疾病的基因的重要性。

相对于其他更知名的同事，在华盛顿工作的经验让德里西在实现其目标上具有一定的优势。他首先评估了科研界对该想法的支持程度。为此，1986年3月，能源部在圣塔菲举办了一场为期两天的研讨会，邀请了四十多位顶尖的人类和分子遗传学家参加。虽然该计划得到了强烈支持，但关于如何执行却意见不一。成本预计高达30亿美元，最终实际成本接近27亿美元。接下来，德里西评估了能源部内部对此的支持，并在1986年5月6日向他的上级提交了一份详尽的计划及预算预测，标题为“一个重大新计划的提案：定位和测序人类基因组”。部门的反应是积极的。

凭借着在华盛顿十年的观察经验，德里西明白要推进他的计划，需要利用各种手段。对于任何需要新资金的联邦项目而言，白宫下属机构管理和预算办公室（OMB）是一个大难关，再顺利的情况要迈过这一步也困难重重。在里根总统任内，OMB向所有联邦机构（除了国防部）明确表示，不会为新项目提供资金。幸运的是，负责能源部项目的OMB预算审核员和德里西一样有物理学背景，她成为了他计划的一个倡导者。

德里西意识到他还需要国会的强有力支持。幸运的是，负责监督能源部预算的关键参议院成员是来自新墨西哥州的皮特·多梅尼奇（PeteDomenici）参议员。作为预算委员会和拨款委员会的成员，多梅尼奇是华盛顿最有权力的人物之一。他立刻看到了德里西计划对新墨西哥的潜在益处，因为那里设有洛斯阿拉莫斯和桑迪亚这两个能源部的实验室。

1990年，在参议院就人类基因组计划预算举行的听证会上，多梅尼奇明确表示了他对这项研究的投入。虽然他通常支持预算紧缩，但他激情地反对哈佛大学的微生物学家伯纳德·戴维斯（BernardDavis）关于削减该项目预算，后者认为这会从其他有价值的研究中抽走资金。“作为一个应当对联邦预算非常了解的人，我很少能看到一个足够激动人心的项目，让像我这样试图减少赤字的人还能保持热情。但我在这里找到了这样一个项目”（Cook-Deegan,1994,）。几年后，多梅尼奇推荐查尔斯·德里西获得由比尔·克林顿总统颁发的总统公民勋章。

还有一个重大的障碍需要克服——决定哪个联邦机构将负责该计划。直到1986年中期，美国国立卫生研究院（NIH）对德里西或能源部的计划不怎么感兴趣，他们认为任何重要的健康项目自然应该属于NIH。当时的NIH院长詹姆斯·温加登私下嘲笑能源部测序人类基因组的企图，称其“就像是国家标准局提议建造B2轰炸机”（Venter,）。许多遗传学家也看不起德里西的提议，其中一位将其描述为“能源部为失业的炸弹制造者制定的计划”（Cook-Deegan,）。

然而，到了1986年中期，当德里西的计划似乎正在取得进展时，NIH开始拉响警报。詹姆斯·沃森（JamesWatson）寻求与德里西会面，亲自了解正在发生的事情。沃森赞同德里西的计划方向，但坚持认为这样的大型项目应由NIH主导，并由他自己这样的经验丰富人士担任负责人。在华盛顿，当机构认为它们的领地受到侵犯时，他们的反应往往激烈如同发情季节的公羊，其冲突的声音超出波托马克河。

但这次没有发生这样的情况，因为背后有着私下的谈判。正如罗伯特·库克-迪根在《基因战争》（TheGeneWars）一书中描述的那样，人类基因组计划的一个显著特点是它的冲突得到了控制，没有演变成破坏性的不信任，也没有让NIH和能源部在国会面前直接对抗……如果战线被划定，基因组计划作为一个整体几乎肯定会被延迟或破坏（Cook-Deegan,）。

到了1986年秋，一切准备就绪，高达30亿美元的预计成本也阻止不了人类基因组项目的测序定位和测序工作启动。能源部成立了人类基因组办公室，并分配了400万美元的初始资金来启动该项目。此外，它还为1988财政年度准备了1300万美元的预算请求。这一请求经管理和预算办公室审批后被纳入总统预算，并最终得到国会的资助。值得一提的是，从德里西及其团队开始探讨可能启动人类基因组计划到现在，仅仅过了一年时间。

1987年，纽约一所学术机构向查尔斯·德里西提供了一份吸引人的职位，他选择了接受。在接下来的几个月里，能源部和NIH围绕人类基因组计划的领导权进行了低调的谈判，最终在1988年达成共识，由NIH主导该计划。因此，在1988年秋，NIH成立了国家人类基因组研究中心，并邀请詹姆斯·沃森担任其负责人，初步设定了2001年作为完成人类基因组定位和测序的目标日期。

在后来的一次采访中，沃森坦承，他接受人类基因组计划负责人一职正是因为儿子的病情：“我很快意识到，他的问题源于他的基因。这驱使我领导人类基因组计划。解码基因组，成了我理解我们儿子，并帮助他过上正常生活的唯一方法”（Isaacson,2021,–39）。沃尔特·艾萨克森（WalterIsaacson）在总结鲁弗斯病情对沃森影响时指出：

沃森的科学追求与个人生活紧密相连。对他而言，人类基因组项目不再只是一项学术探索；它变得私人而紧迫，几乎让他痴迷，坚信遗传学能够揭示人类生命的奥秘。正是天性，而非后天培养，塑造了鲁弗斯的今天（Isaacson,–39）。

▷图1989年，人类基因组计划成立前会议合照，弗朗西斯·柯林斯与詹姆斯·沃森位列第一排。图源：pubmed

02基因组的测序：精神分裂症的前景

然而，大多数精神分裂症研究者现在相信，这种疾病不是由单一基因引起的，而是多个增加疾病风险的基因共同作用的结果。例如，APOE基因就是所谓的风险基因之一，它并不直接导致晚发型阿尔茨海默病，但会增加携带特定变异的人患病的风险。APOE基因有三种变体，其中e4变体因增加携带者患晚发型阿尔茨海默病风险而臭名昭著：单份e4变体的欧洲血统人群中，约有25%的人患病风险增加一倍以上，而携带两份e4变体的个体，则其患病可能性增加8到10倍。其他如BRCA1和BRCA2基因变异的携带者同样面临较高的乳腺癌和其他癌症的风险。这些大效应风险基因并不直接导致疾病，而是与其他一种或多种致病因素共同作用。

人类基因组计划的早期遭遇了不少挑战。据报道，沃森把握了这个项目的方向，并”如巨人般笼罩整个项目”（Cook-Deegan,）。沃森对于项目的管理有着明确的看法，但他并不以人际交往技巧著称。当贝纳丁·希利博士（BernadineHealy）在1991年4月被任命为NIH院长时，两人的矛盾进一步加剧。六年前，沃森曾在白宫科技政策办公室贬低希利博士（Cook-Deegan,）。而如今，希利博士成为了沃森的上级。

沃森与希利博士的合作仅维持了一年，直到1992年4月沃森辞职。他们能够共事这么久，主要归功于两人几乎不交流，并且沃森博士尽可能减少在华盛顿的停留，更多地留在长岛的实验室里。两人在诸多议题上意见不一，包括政府是否应对其DNA发现申请专利。

▷沃森（左）和希利（右）。图源：wikipedia

1990年，詹姆斯·沃森在发表的论文中提出，我们DNA编码的信息“不仅有助于我们理解健康人类的功能，还能在化学层面上阐释遗传因素在癌症、阿尔茨海默病和精神分裂症等多种疾病中的作用”（Watson,1990）。考虑到几乎每个美国人都认识患有癌症、阿尔茨海默病或精神分裂症的人，人类基因组计划提出的疾病治疗新途径使得联邦政府的投资显得更具吸引力。

随着人类基因组计划的启动，史蒂文·海曼（StevenHyman）被任命为NIMH的负责人。当时年仅43岁的海曼已拥有来自剑桥、耶鲁和哈佛的学位，并完成了精神病学住院医师培训以及为期五年的分子神经生物学研究生培训，这在当时的美国精神病学家中十分罕见。海曼之所以投身精神病学，是因为他在医学院时对与精神分裂症、双相情感障碍、严重抑郁症患者的交流很感兴趣，并对精神疾病的机制充满好奇，认为这一领域迫切需要新的科学方法（Hyman,2018）。

▷史蒂文·海曼。图源：broadinstitute

海曼被招募到NIMH工作，这一决定出自当时的NIH院长哈罗德·瓦姆斯（HaroldVarmus）。瓦姆斯以其在癌症基因研究领域的贡献获得了1989年的诺贝尔奖。对瓦姆斯而言，分子生物学，尤其是遗传学，代表了未来的方向。1995年，在国家科学院关于精神分裂症的研讨会上，瓦姆斯明确表示，如果不转向基因研究，那么那些坚持酶研究、MRI和CT研究以及PET扫描的人将会被时代淘汰，“你将成为恐龙”（Kolker,2020,）。他还告诉海曼，NIMH状况混乱，其研究投资组合“过时且缺乏连贯性”，并强调海曼的任务是“去解决这一问题”（Hyman,2018）。

在詹姆斯·沃森1992年辞去人类基因组计划主任一职后，领导位置出现空缺。海利博士说服弗朗西斯·柯林斯填补这一空缺，当时柯林斯是密歇根大学的内科和人类遗传学教授，积极参与了人类基因组计划中的基因定位和测序工作。他的团队在1989年成功识别了囊性纤维化基因，以及次年识别了神经纤维瘤病基因，对科学界产生了重大影响。柯林斯不仅在专业领域享有崇高声望，还因在尼日利亚从事医疗传教工作而受到同事们的敬爱。对于人类基因组计划，柯林斯持有极高的热情；在被任命为项目主任时，他将其称为“迄今为止人类启动的最重要、最具意义的项目”（Kolata,1993）。

柯林斯让人类基因组计划重新回到正轨，但他面临着众多科学和政治挑战，许多与克雷格·文特直接相关。文特在1984年加入美国NIH，作为国家神经疾病与中风研究所（NINDS）的内部研究员。他拥有加利福尼亚大学圣地亚哥分校生理学和药理学的博士学位，并曾在越南战争中为美国海军服役。

▷弗朗西斯·柯林斯（左）和克雷格·文特（右）。图源：wikipedia

柯林斯和文特在个性和方法上有显著差异。柯林斯是一名虔诚的基督徒，出版了畅销书《上帝的语言：一位科学家呈现信仰的证据》（TheLanguageofGod:AScientistPresentsEvidenceforBelief），而文特则自豪地宣称自己是无神论者。柯林斯能够与所有人建立友好关系，而文特似乎不太关心别人对他的看法。柯林斯遵循沃森较为保守的人类基因组计划方法，强调首先基因图谱定位，然后再进行测序，而文特则主张采取更激进的直接测序方法。柯林斯主张所有数据应立即公开，文特则愿意在一定时间内保留某些数据，以促进与私营部门的合作。这种性格和方法上的混合预示着未来的挑战。

文特对人类基因组计划的科学和商业潜力日益感兴趣，尤其是在1989年项目启动后。他坚信，采用霰弹枪测序的方法，即先将DNA切割成小片段进行测序和重组，能够比沃森和其他项目领导人计划的更快、更准确地完成测序工作。通过结合使用特殊形式的DNA（称为互补DNA，或cDNA），文特逐步完善了这一方法。他试图在NIH的实验室内测试这一方法，却受到了资源限制的阻碍。他曾多次寻求詹姆斯·沃森的帮助，尽管沃森承诺提供支持，但最终未能兑现。

到了1992年，文特对于联邦政府表现出的拖延和缺乏想象力感到失望，并在沃森离开三个月后离开了NIH。如一份历史记录所述，文特离开的原因在于，“在他看来，该机构既没有充分支持，也没有充分认识到他工作的重要性”（Cowanetal.,2002）。

到1992年，NIH的人类基因组计划正稳步推进，逐渐吸引了风险投资家和生物技术企业家的注意，他们认为这是一个潜在的巨大商机。克雷格·文特成功筹集资金并创立了基因组研究所，在那里他继续进行研究，并通过快速测序一种细菌的基因组，展示了他的霰弹枪测序方法的效率。当一种新型、更快速的测序设备问世时，该设备的开发者与文特达成合作，共同成立了赛莱拉基因组学（CeleraGenomics）。这家公司计划测序人类基因组及其他生物的基因组，同时“对特定基因申请专利，并向制药及生物技术公司销售使用赛莱拉数据库和计算机筛查设施的权利”（Cowanetal.,2002）。

1998年，一场关于谁能首先完成人类基因组测序的竞赛正式开启。一方是弗朗西斯·柯林斯领导的公共资助的人类基因组计划及其国际合作伙伴，特别是英国的桑格研究所；另一方是克雷格·文特及其私人资助的赛莱拉基因组学，后者代表了众多渴望分享潜在利润的生物技术公司。双方均声称在这场“基因战”中占据上风，互相批评对方的成果。柯林斯批评文特的测序结果，认为它们不应该发表在正式的科学杂志上。文特则嘲笑柯林斯的项目耗资巨大，效率却远不及自己（Issackson,）。随着争论越演越烈，一名记者指出：“人类基因组计划，原本是人类最崇高的事业之一，如今却更像是一场泥潭摔跤”（Venter,）。

到了1999年夏，这场战争的胜负已经变得明显。赛莱拉仅用四个月便完成了果蝇基因组1.2亿碱基对的测序，而人类基因组计划预计需要12到18个月来完成同样的任务（Cowanetal.,2002）。人类基因组的测序工作进展迅速，但持续的公开争执对华尔街股市造成了负面影响。是时候寻求和解了，于是克林顿总统指示助手“让这些家伙共同工作”（Venter,）。

柯林斯和文特随后在华盛顿郊区的一座联排别墅地下室举行了一系列秘密会谈，期间不乏披萨和啤酒（Issackson,）。他们决定结束敌对状态，并与克林顿总统一同宣布人类基因组的完成。两人在白宫的新闻发布会上各自被给予了10分钟的发言时间，他们的研究成果将同时发表在一本领先的科学杂志上。

在白宫的新闻发布会上，柯林斯和文特与克林顿总统共同出现在照片中，每个人面带笑容，手持展示两人的《时代》杂志封面，其中文特略微站在柯林斯前面。查尔斯·德里西和詹姆斯·沃森作为嘉宾出席了活动。克林顿总统开场白中表示：“今天，我们正在解读上帝创造生命的语言。我们对生命的复杂性、美丽以及上帝最神圣、最奇妙的礼物的敬畏之情不断加深。”

柯林斯随后发言，也是归功于神：“我们得以窥见我们自身的说明书，这本书过去只有上帝知道”（Khullar,2022）。文特在他的自传中表达了对当天事件的满意，除了那些提及上帝的言论：“我对自己作为四十亿年进化历程中自我复制的化学物质的想法感到更加敬畏，而非某位宇宙的钟表匠随意组装起来的观念”（Venter,）。

尽管2000年新闻发布会上庆祝的人类基因组序列被称作“工作草稿”，覆盖了90%的基因组且含有许多错误，但这一成就仍然引发了关于其潜在益处的广泛预测。弗朗西斯·柯林斯向国会委员会表示，这标志着医学领域“真正的基因组时代的黎明”，使我们能够“理解遗传因素在健康和疾病中的作用，并迅速将这种理解应用于预防、诊断和治疗。”他预测，在未来十年内，“将会有针对许多常见疾病的预测性遗传测试。”到2020年，“基于基因的定制药物可能会被用于治疗糖尿病、阿尔茨海默病、高血压以及许多其他疾病……精神疾病的诊断和治疗将会经历一场变革”（Collins,2003a）。

对于精神疾病而言，人类基因组计划带来的益处尤其显著。柯林斯表示，“基因组时代为所有受精神疾病困扰的人带来了巨大的希望……基于基因的研究将在新药开发中扮演核心角色……就像抗生素在20世纪革命性地改变了传染病的治疗一样，基因组研究准备在21世纪改革精神疾病的治疗”（Collins,2003b）。

美国精神病学界的领袖们也加入了柯林斯，热烈欢迎基因组时代的到来。斯蒂芬·海曼，在2001年完成了作为NIMH院长的五年任期，表示他“确信我们将以更快的速度寻找到与大多数精神疾病相关的基因……针对常见精神疾病的高度选择性、安全、有效的新疗法将在不远的将来成为可能”（Cowanetal.,2002）。

托马斯·因塞尔（ThomasInsel）在2002年接任海曼成为NIMH院长，同样认为“这个承诺是巨大的……我们有机会在基因组时代彻底改变精神障碍的诊断和治疗方式”（InselandCollins,2003）。后来因塞尔承认在其任期内“大力投资于基因组学”（Barry,2022）。诺贝尔奖得主埃里克·坎德尔（EricKandel）强调基因组时代将为神经学和精神病学带来前所未有的进步。

“这些成果将是如此丰富，不夸张地说，它将彻底改变这两个学科，并为它们提供一个坚实的科学基础，这通常是它们的主要目标之一，尽管这些目标往往没有被明确表达”（CowanandKandel,2001）。

似乎，精神病学的一个新时代已经到来。

然而，真就如此吗？追问nextquestion将在下篇为你持续报道，敬请期待。

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